基线平稳地走了三分钟,那个熟悉的、钝钝的小峰又在保留时间 12.7分钟的位置翘了起来。
积分结果跳出来:杂质 f0.34%。
「还是不行。」贺坤看着列印纸,声音里带着掩不住的疲惫,「这已经是调整第七版工艺了,钯炭换了三个厂家,氢化压力从 0.3mpa调到 0.8mpa,重结晶溶剂也换成了异丙醇体系,杂质 f最多压到 0.21%,离药典0.1%的标准还差得远。」
「加速试验更糟,40c放一个月,直接冲到 0.9%,稳定性根本过不了。」
和绍书半天才出声,「mlgbd!」
盐酸伊伐布雷定,这款用於慢性心力衰竭的选择性 if通道阻滞剂,是太行制药今年押注的首仿品种。
原研专利期只剩十一个月,项目做了十八个月,小试阶段顺风顺水,纯度稳定在 99.8%以上,单个杂质全在 0.05%以内,谁料一跨入 500l中试放大阶段,就像撞进了一道看不见的墙。
没人说得清这个杂质 f到底从哪来的。
结构监定做了三次,最终确认是苯并环丁烷母核上 4位甲氧基脱甲基生成的酚羟基衍生物,可按反应机理推演,现有的弱硷回流条件根本不足以断裂甲氧基键。
他们请了京城有机所的教授和业内做心血管药物合成的顶尖专家当外援,待了整整二十二天。
改了偶联步骤的投料配比,换了碘化钠的催化当量,甚至重新优化了手性中间体的精制工艺,最後只丢下一句话:「根源不在合成路线本身,再往下挖,就得拆反应釜看流场了。」
话是这麽说,但没人敢真拆。中试线一天空转就是几十万的成本,报批的材料有效期限一天天逼近,项目组里的士气已经跌到了谷底。
「怎麽办?」贺坤问道。
和绍书也不知道怎麽办,他遭受的压力很大,最近都没睡过几个囫囵觉。
两人相顾无言了一会儿,贺坤脑海里突然蹦出了一个名字。
「和工,要不问问高风吧!」
和绍书愣了一下,随即狠狠地拍了一下大腿。
「哎呦,我怎麽把他给忘了!」
「你这可就找错人了。」高风在电话中一口回绝道,「我现在只做手术。」
「药这个东西...我很早就不碰了...」
「你帮忙看看呗,这方面你是专家,当初...那麽多难题,不都是你给
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